A FITO-ÖSZTROGÉNEK

A Komplementer Medicina c. folyóirat számára készített “review” közlemény.

Dr. Garai János                               2001

Összefoglalás

 Míg a fitoösztrogének tudományos kutatása mintegy 10 éve éli reneszánszát hazánkban a szakmai érdeklõdés csak az utóbbi 3-4 évben fordult e terület felé. Áttekintõ jellegû cikkemben megpróbálom megadni a fitoösztrogének fogalmának ma elfogadott definícióját, különös tekintettel arra, hogy mit nevezhetünk egyáltalán ösztrogénnek, majd e vegyületcsoport képviselõinek osztályozása és némi történeti vázlatot követõen a legjelentõsebb fitoösztrogén forrásokról (növényekrõl) nyerhet az olvasó ismereteket. Az ösztrogén hormonok ma ismert hatásmechanizmusának tükrében a fitoösztrogének klinikai potenciálja különösen a prevenció vonatkozásában jelentõs, de ennek gyakorlati kihasználása nem minden esetben kézenfekvõ. Hangsúlyozni kell, hogy a ma fitoösztrogénként aposztrofált vegyületek jelentõs hányada ösztrogenitásuktól független jótékony hatással (pl. antioxidáns) is rendelkezik. A lehetséges alkalmazási területekbe is bepillantást kínál a cikk záró fejezete.

I. A fitoösztrogének definíciója, osztályozása és történeti áttekintés

        Mintegy 75 éves az elsô közlemény olyan növényi hatóanyagokról, amelyek nôstény állatokban oestrust (a tüzelés latin neve) képesek kiváltani ([1]). Gyakorlati jelentôséget is nyert e témakör, mikor Ausztráliában a múlt század (XX.) elsô felében bizonyos takarmánynövények ösztrogén hatását kezdték gyanítani. Egyes legelôkön található u.n. subterran hereféleség (Trifolium subterraneum) Dwalganup fajtája az ott legelõ juhok meddõségét okozta, így ezt a here angol neve után clover betegségnek nevezték el. Ez indította el az olyan növényi anyagok izolációját, azonosítását és analízaisét, amelyek képesek az ösztrogén nemi hormon hatásait utánozni az állatokban, azaz, amelyeket ma együttesen növényi ösztrogéneknek (vagy fito-ösztrogéneknek) nevezünk.

         Ösztrogén hatásúnak tekintjük ma azokat a molekulákat, amelyek:

1./ Képesek az ösztrogén receptorokhoz kötõdni (ha mégoly csekély affinitással is)

2./ Biológiai választ képesek generálni ösztrogén-érzékeny szövetekben és/vagy sejtekben, csakúgy mint a valódi ösztrogén hormonok.

         Ezen válaszok alatt értendõk (mindenekelõtt) az ösztrogén-indukálta gének átírása (expressziója), bár nem feltétlen a teljes arzenál, melyet a valódi ösztrogének képesek indukálni, és természetesen a válaszok erõssége sem ér fel általában az eredetivel. Bonyolítja a helyzetet továbbá az, hogy egy ösztrogén hatású molekula agonista, vagy antagonista viselkedése (azaz, hogy ösztrogénként elõsegíti, vagy antiösztrogénként gátolja a válaszokat) függ attól is, hogy jelen van-e egy erõsebb agonista. Ha igen, az antösztrogén hatás dominál, míg ha nem, az ösztrogén hatás nyilvánul meg. Ebben az értelemben a legtöbb ösztrogén analóg kevert agonista-antagonista sajátságokkal bír. Az igen hosszú, de kifejezõ szakszó: szelektív ösztrogén receptor modulátor (angol betûszóval: SERM, ejtsd: szörm) éppen azt a tényt próbálja hangsúlyozni, hogy némely ösztrogén hatású molekula igen sajátságos agonista-antagonista spektrumot mutat különbözõ szövetekben, azaz egyesekben inkább agonistaként, míg másokban inkább antagonistaként viselkedik, vagy esetleg némelyekben nem is fejt ki semmiféle ösztrogén analóg hatást.

         Mivel a növényi ösztrogénekre vonatkozó klinikai szempontból releváns információk felsorakoztatása a jelen közleményünk alapvetõ célja itt nem taglalhatjuk a botanikai és fitokémiai részleteket. E tekintetben igen kimerítõ monográfiák állnak rendelkezésre ([2],[3]). Nem tárgyaljuk továbbá az u.n. xeno-ösztrogének nagy és egyre gyarapodó csoportját, az állati (és emberi) endokrin háztartást felborító vegyületek azon képviselõit, melyek az ösztrogén hormonok hatásába avatkoznak bele. Ezek az anyagok soha nem közvetlen növényekbõl vagy bármilyen más természetes forrásból származnak, hanem a környezet ipari vagy mezõgazdasági tevékenység során keletkezõ szennyezõdésébõl. Sajnálatos módon (megtévesztõen)  mind a növényi ösztrogéneket, mind a xeno-ösztrogéneket egy kalap alá véve nevezhetik környezeti ösztrogéneknek. Ez az elnevezés csakis bioökológiai szempontból tekinthetõ korrektnek, de meglehetõsen zavaró orvosbiológiai értelemben, hiszen a xeno-ösztrogének változatlan formában a zsírszövetben felhalmozódva évekig a szervezetben maradnak és károsító hatást fejtenek ki az endokrin rendszerre ([4],[5],[6]), míg a növényi ösztrogének gyorsan metabolizálódnak és ürülnek a szervezetbõl, így relatíve kevés idõt töltenek testünkben. A fito-ösztrogének nyilvánvalóan elkülönülnek ezért a xeno-ösztrogénektõl, hiszen ha funkcióban hasonlatosság lenne köztük a fitoösztrogéneket nagy mennyiségben napi rendszerességgel fogyasztó távolkeleti népeknél a  reproduktív endokrin zavarok már régen szembetûnõ szaporulatcsökkenést idéztek volna elõ. Belátható, hogy erre nem utal semmi.

         Mindazonáltal, legyen bár egy vegyület mégoly természetes származású (mint pl. a növényi ösztrogének) önmagában ez a tény nem garantálja ártalmatlanságát. Számos háziállat meddõségét okozhatják például a takarmányban található növényi ösztrogének: juh ([7],[8],[9],[10],[11]), szarvasmarha ([12],[13]), sertés ([14]), nyúl ([15]), fürj ([16]) vagy akár az egerek ([17]) és az álatkertben mesterséges tápon tartott gepárdok esetében is ([18]), hiszen ezekben az esetekben az elfogyasztott növényi hatóanyagmennyiség többszöröse annak, ami pl. az emberi táplálkozással bejuthat a szervezetbe.

         Bradbury és White 1954-ben 50 olyan növényt soroltak fel, melyek ösztrogén hatást mutatnak egérben vagy patkányban a méh növekedésen alapuló bioassay-t használva ([19]). Mazur és munkatársai 1998-ban már 300 olyan növényt ismertek, melyek ösztrogén hatású anyagokat tartalmaznak ([20]). Elõször a subterran herébõl izolálták és azonosították a genisteint, mely az ösztrogén hatásért felelõs, majd ezt az anyagot az ötvenes években nagy mennyiségben a szójababból is sikerült kivonni ([21],[22]).

         Ritka kivételtõl eltekintve a ma ismert fito-ösztrogének az u.n. növényi fenolok nagy csoportjához tartoznak. Bár némely növénybõl szteroid szerkezetû ösztrogéneket is izoláltak, ezek valós mennyisége meglehetõsen alacsony, sõt, egyes ilyen tárgyú beszámolókat a késõbbi vizsgálatok nem is tudtak megerõsíteni ([23]). A növényi fenolok fõ szerkezeti osztályait az 1. ábra mutatja. Ezen a növényi ösztrogéneket is tartalmazó vegyületcsoportok félkövér szedéssel kiemelve láthatók. A legjelentõsebb az isoflavonoid csoport, melyen belül a legtöbb fitoösztrogént az isoflavonok és coumestánok között találhatjuk. A növényi lignánok az elõanyagai az emlõsökben képzõdõ emlõs-lignánoknak, melyek az isoflavon vagy coumestan vegyületeknél gyengébb ösztrogenitást mutatnak. A fitoösztrogének kémiai szerkezet (2. ábra) alapján biszfenolos vegyületek, ami a 17-béta ösztradiol két távoli hidroxil csoportjával jelent valamelyes hasonlatosságot.

II. a fito-ösztrogéneket tartalmazó növények

         A növények fito-ösztrogén tartalmának analízisére alkalmazott módszerek igen változatosak. Az elválasztástechnika magasnyomású folyadékkromatográfián (HPLC) vagy gáz-kromatográfián alapul (GC), a detektálás pedig elektrokémiai, UV vagy (GC esetén leginkább) tömegspektrometriás (MS) módszer lehet ([24],[25]). E módszerek idõigényesek, a minta gondos és hosszas elõkészítését (extractio, dekonjugáció, derivatizáció), bonyolult és drága instrumentációt, valamint alkalmazásukban jártas szakembereket igényelnek. Irodalmuk kiterjedt, monográfiákat tölt meg. A nagyszámú minta gyors analízisére alkalmas immunoassay módszereket néhány fontosabb fito-ösztrogénre a közelmúltban fejlesztették ki a szakterület iránt igencsak megélénkült tudományos érdeklõdés igényeinek kielégítésére ([26]).

         Számos növényt úgymond "meggyanusítottak" már azzal, hogy ösztrogén hatással bír (l. a [27]-es referenciából adoptált I. táblázatot). Ezek között persze feltûnik az amúgy nagyon egészséges és gyakori fogyasztásra jószívvel ajánlható fokhagyma is, mely nagy valószínûséggel hatékony az érelmeszesedés, a vérnyomásemelkedés, a bélférgesség, némely tumorok kifejlõdése, és számos itt nem részletezhetõ kórfolyamat ellen. Azonban jelenleg nem áll olyan szakmai adat rendelkezésünkre amely alátámasztaná a fokhagyma fito-ösztrogén tartalmát, és sajnos a vámpírok elleni hatékonysága sem tekinthetõ bizonyítottnak. A viccet félretéve a legóvatosabb megfogalmazás szerint is e növények legtöbbjének ösztrogenitása ellentmondásosnak ítélhetõ, azaz erõsen kérdéses. Igaz ez továbbá a búzacsíraolaj ([28]), a faba-bab ([29]), a ginseng ([30]) vagy az indiai kender ([31],[32]) esetén is. Nem kizárt, hogy izolálnak és azonosítanak majd e növényekbõl is valódi fito-ösztrogéneket a jövõben, de ezek mennyisége és potenciája is valószínûsíthetõen alacsony szintû lesz.

A fõ fito-ösztrogének jelentõségét egyrészt  az adott növényben található számottevõ mennyiségük, másrészt relatíve erõs ösztrogenitásuk adja. Humán gyógyászati szempontból nem elhanyagolható továbbá, hogy az adott növényt emberi táplálkozásra használják-e. Ezek szerint a fõ fitoösztrogének az isoflavonoid és a lignán csoportból kerülnek ki. Meg kell jegyezni, hogy növényi táplálékkal (pl. gabonával), amennyiben az bizonyos penészgombákkal (fuzárium) szennyezett, az elõbbiektõl különbözõ biológiai eredetû ösztrogén hatású anyagok is bejuthatnak az emberi szervezetbe. Ilyen molekula például a zearalenol (szerkezetileg resorcinsav lacton ([33]), amely tehát nem növénynek, hanem egy gombának a terméke, ezért nem lehet növényi ösztrogénnek nevezni, legfeljebb gomba-ösztrogénnek (ld. az 1. és 2. ábrákat). Klinikai jelentõségük, hogy folyamatosan ezzel fertõzött élelmiszer (kenyér) tartós fogyasztása esetén esetén gyerekekben pubertás praecox, felnõttekben pedig a reproduktív funkciók zavara (menses irregularitás, meddõség) léphet fel.

         A klinikailag releváns valódi fito-ösztrogének az isoflavon csoportban a már említett genistein, a daidzein ill. elõalakjaik a formononetin valamint a biochanin-A (3. ábra). Az equol és az O-desmethylangolensin (O-DMA) az állati (emberi) szervezetben az elõzõkbõl termelõdõ metabolitok. Az ösztrogenitást önmagukban nem mutató növényi lignánok, secoisolariciresinol és matairesinol, a szervezetben enterodiollá  és enterolactonná, u.n. emlõs lignánokká alakulnak át, nagyrészt a bél baktériumflórájának hatására. Ezért antibiotikumok hosszas alkalmazásakor kialakulásuk (és felszívódásuk) a bélflóra károsodása miatt zavart szenved.

Mint leggazdagabb forrás az isoflavonok tekintetében a szójabab, míg a lignánok vonatkozásában a lenmag magasan kiemelkedik a többi közül (II. táblázat). A babfélék között második helyre vállvetve befutó “pinto-“ és “pigeon-“ bab is csak a szója isoflavonoid tartalmának töredékével (kb. 1/100) dicsekedhet. A pillangósok között az utóbbiakhoz mérhetõ fitoösztrogén tartalma van még az emberi élelmezésben nem használt pagodafa (Sophora japonica) és a takarmánynak termesztett csillagfürt (Lupinus nemzetség) termésének, valamint a szórványosan nálunk is fogyasztott csicseriborsónak vagy bagolyborsónak (Cicer arietum), ami viszont az ösztrogenitást nem mutató isoflavonoid elõalakokból (pl. formononetin) a fentieknél jóval többet tartalmaz, bár a szójától e téren még így is egy nagyságrenddel lemarad. Figyelemre méltó a japán nyílgyökér (Pueraria lobata) igen magas isoflavon tartalma. Ez a növény azonban az emberi élelmezésben nem játszik szerepet.

A növényi magvak általában tartalmaznak lignánt, de mennyiségük elenyészõ a lenmag lignánjai mellett. Szárazanyagra vetítve a földimogyorót és a kesudiót a napraforgó orrhosszal csak, de megelõzi, viszont a közönséges földieperben kétszer, a tökmagban pedig 6-8-szor annyi lignán van, ami így elnyeri a második helyezést a lenmaghoz képest még így is nagyságrenddel kisebb lignántartalmával. Az eperfélék és a bogyósok szintén tartalmaznak több-kevesebb lignánt ([34]), csakúgy mint a tea és a kávé ([35]).

Ezek az összehasonlítások két dolgot érzékeltetnek: Egyrészt, hogy számos növényben találhatóak fito-ösztrogének, vagy elõalakjaik. Másrészt ezek mennyisége (a szóját és a lenmagot kivéve) oly csekély, hogy az adott növényi részek fogyasztásával képtelenség még csak megközelítõleg is annyi hatóanyagot bevinni, aminek bármily gyenge ösztrogén hatása lehetne. Egyéb, pl. antioxidáns, gyulladásgátló, vérkoleszterint csökkentõ,  vagy rákmegelõzõ jótékony hatásukat persze már ezen alacsonyabb dózisokban is kifejthetik mind a lignánok, mind az isoflavonoidok. Ezért is (no és a rostok miatt is) javallt egészben vagy teljes kiõrlésû alakban a magvak minél gyakoribb fogyasztása az egészségmegõrzés érdekében, legyen az bab, gabona, esetleg napraforgó-, vagy tökmag.

         Az egyéb fito-ösztrogének közül meg kell említeni az almában is található phloretint ([36]), a zellerben és egyéb zöldségekben elõforduló apigenint, valamint a citrusfélékben gyakori naringenint ([37]). Ezek potenciája a fõ fito-ösztrogéneknél gyengébb, és a  növényben talált koncentrációjuk is jóval kisebb. Ezek nem az isoflavonoid, hanem a flavonoid csoportba tartoznak. A stilbén szerkezetû resveratrolt, melyet szõlõmagból vontak ki, jórészt még csak in vitro körülmények között vizsgálták, és ilyen körülmények között ösztrogenitása bizonyítottnak tekinthetõ ([38])

III. Jelen ismereteink a fitoösztrogének hatásmechanizmusáról és potenciális klinikai hasznairól.

 A fitoösztrogének "állóvizét" alaposan felkavarta, mikor Jan Åke Gustafsson munkacsoportja 1997-ben a stockholmi Karolinska intézetbõl  közölte az u.n. ß ösztrogén receptor létezését ([39]). Ez ugyanis az ösztradiollal egyenlõ affinitással köti in vitro a coumestrolt és ezek után nem sokkal lemaradva az isoflavonoid genistein következik, sõt a flavonoid szerkezetû apigenin affinitása is eléri az ösztradiol 6 százalékát ([40]). Úgy tûnik, hogy ez a receptor túlsúlyos azon  szervekben és szövetekben, (agy, csont, érfal) ahol az ösztrogénnek a degeneratív kórfolyamatokkal (Alzheimer kór, osteoporosis, atherosclerosis) szemben protektív szerepe lehet. Feltehetõen a fito-ösztrogének számos jótékony hatását közvetíthetik e receptorok már azon alacsonyabb vérszintek mellett is ahol u.n. klasszikus ösztrogenitásuk a reproduktív szervekben még nem nyilvánul meg.

         Szimplifikálva a fito-ösztrogéneket ezért gyakran az u.n. szövetspecifikus szelektív ösztrogén receptor modulátorok (SERM) közé is sorolják. Csak azzal a kiegészítéssel fogadható ez a szemlélet, hogy leszögezzük: míg a SERM-ek többsége mesterségesen elõállított szintetikus molekula, addig a fito-ösztrogének a természetbõl származó hatóanyagok.

         A fito-ösztrogének befolyásolják a petefészek hormonjainak metabolizmusát is. Például interferálnak a 17-béta hidroxi-szteroid dehidrogenáz enzim mûködésével, amely az androszténdion - tesztoszteron  és az ösztron - ösztradiol konverziót végzi ([41]). Az endogén szteroid hormon szinteket tehát elméletileg csökkenthetik a fito-ösztrogének. A szexhormon-kötõ fehérje (SHBG) plazmaszintjét emelve a szabad, azaz biológiai értelemben aktív, hormon szintjét is képesek csökkenteni ([42]). A szójaételek fogyasztása premenopauzás és postmenopausás nõknél is a 2-hidroxilált ösztrogének képzõdését segíti elõ, melyek az eredeti hormonnal szemben tumornövekedés gátlóak ([43],[44]). Mindezen metabolikus változások a hormonfüggo rosszindulatú noi daganatok (emlo- és méhtest-rák) kifejlodése ellen hatnak ([45]).

         Antagonistaként az ösztrogénfüggõ tumorok képzôdést közvetlenül is gátolhatják a fito-ösztrogének az ösztrogén receptorok közvetítésével ([46]-[47][48][49]) vagy a sejten belüli ösztrogén hormon anyagcsere módosításával ([50]) de antioxidáns-gyökcsapda ill. fehérje-foszforilációt gátló hatásuk révén ([51],[52],[53],[54],[55],-[56]) nem csak nôi daganatok ellen hatékonyak. A szója és a lenmag közismerten magas rosttartalma rendszeres fogyasztás esetén a vastagbélrák kifejlõdését is gátolja.

         A szója és a lenmag flavonoid és lignán vegyületei a hormonhiány okozta hõhullámokat csökkentik ([57]-,[58],[59][60][61]), és a menopausában fenyegetõ csontritkulás elleni hatékonyságukról is közlemények tanúskodnak ([62]-[63][64][65][66][67]). Az érfalak védelmével ([68]) valamint a cholesterin-anyagcsere pozitív irányú megváltoztatásával ([69]-[70]-[71][72]) gátolják az atherosclerosis kialakulását, ami nem csak koronáriaszûkületet és szívinfarktust, hanem a perifériás végtagartériák mozgáskorlátozottsághoz és/vagy végtagvesztéshez vezetõ szûkületét is okozhatja.

          Az USA-ban 1999 október 21-tõl engedélyezte a FDA (Food and Drug Administration), hogy a szójatartalmú élelmiszerek csomagolásán ez a tény feltüntethetô a vásárlók tá